科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道

　　鈣信號是重要的細(xì)胞內(nèi)離子信號，其廣泛參與了受精與發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知、基因表達(dá)與調(diào)控、細(xì)胞的增殖與分化、細(xì)胞存活與死亡等多種細(xì)胞生命活動過程。鈣信號系統(tǒng)的紊亂與多種人類重大疾?。ㄈ绺哐獕?、心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、糖尿病）密切相關(guān)。

　　鈣離子作為鈣信號系統(tǒng)的離子信使，其在胞內(nèi)的濃度必須被精確地調(diào)控以達(dá)到信號傳遞的忠實(shí)性和準(zhǔn)確性。胞內(nèi)鈣庫的鈣釋放是鈣信號觸發(fā)的一個重要途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是胞內(nèi)的重要鈣庫，所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子必須維持一個穩(wěn)定的水平才能保證鈣信號的準(zhǔn)確性。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣水平過高或過低都會造成鈣信號紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞生理功能異常和疾病。

　　目前人們已經(jīng)知道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣排空可以激活細(xì)胞質(zhì)膜上的一種鈣通道，進(jìn)而導(dǎo)致外鈣內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的補(bǔ)充。這種由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放激活的鈣通道即為CRAC (Ca2+ Release Activated Ca2+) 通道，它在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)維持和鈣信號傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。但是，細(xì)胞如何主動應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫的鈣離子過載尚屬未知。

　　中國科學(xué)院動物研究所唐鐵山課題組與美國克利夫蘭州立大學(xué)周愛民課題組、中國科學(xué)院動物研究所陳佺課題組、中國科學(xué)院上海藥物研究所李揚(yáng)課題組等合作，綜合運(yùn)用多種實(shí)驗(yàn)手段，在闡釋細(xì)胞應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子過載機(jī)制方面獲得突破性進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白TMCO1可以感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過高的鈣濃度并形成具有鈣離子通道活性的四聚體，主動地將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過多的鈣離子排出，從而消除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣過載給細(xì)胞帶來的多種威脅。一旦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣濃度恢復(fù)到正常水平，四聚體發(fā)生解聚，鈣通道活性隨之消失。因此細(xì)胞可以通過TMCO1可逆的聚合/解聚，實(shí)時監(jiān)測并釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過多的鈣離子以維持鈣庫鈣穩(wěn)態(tài)。他們將這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣過載激活的鈣通道命名為CLAC (Ca2+ Load Activated Ca2+)通道。

　　TMCO1基因突變可導(dǎo)致一種常染色體隱性遺傳病——腦面胸發(fā)育異常疾病。患者主要以癡呆和顱面胸畸形為特征。TMCO1基因敲除小鼠能夠模擬癡呆-顱面胸畸形患者的主要病理特征，并進(jìn)一步證實(shí)了模型小鼠細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)存在嚴(yán)重失衡。因此作者提出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣濃度過高很可能是導(dǎo)致患者癡呆和顱面胸畸形的根本原因。CLAC通道的發(fā)現(xiàn)不僅在鈣信號調(diào)控領(lǐng)域取得了原創(chuàng)性的突破，也為腦-顱面-胸發(fā)育異常綜合癥的治療提供了重要線索。鑒于鈣庫鈣穩(wěn)態(tài)失衡在阿爾茲海默病和帕金森病病理發(fā)生中的重要作用，CLAC通道的發(fā)現(xiàn)也為這兩種人類疾病的治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

　　該研究結(jié)果于5月19日在線發(fā)表在Cell 期刊。該研究得到了科技部重大基礎(chǔ)研究計劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

CLAC通道維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫鈣穩(wěn)態(tài)的工作模型