中國科學家Nature發(fā)文揭示細胞死亡新機制

　中國科學家在CNS上又見新成果：中科院生物物理研究所王大成院士課題組與北京生命科學研究所邵峰院士課題組合作，在7月7日Nature上刊登的一篇文章中報道了gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域在細胞焦亡中所起的作用，揭示了gasdermin蛋白誘導細胞死亡的新機制。
　　
　細胞焦亡(pyroptosis)是由炎癥造成的程序化細胞死亡，是免疫防御和疾病的關(guān)鍵。它由炎癥的半胱天冬酶(caspase-1)切割gasderminD(GSDMD)蛋白而觸發(fā)。GSDMD包含了一個功能上很重要的、gasdermin家族共享的gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域。中科院生物物理研究所王大成院士課題組與北京生命科學研究所邵峰院士課題組合作，在7月7日Nature上刊登的一篇文章中報道了gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域在細胞焦亡中所起的作用，揭示了gasdermin蛋白誘導細胞死亡的新機制。
　　
　gasdermin-N有膜破壞性的細胞毒性
　　
　研究人員發(fā)現(xiàn)gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域在哺乳動物細胞中具有內(nèi)源性的細胞毒性，它的過表達也會殺死細菌。gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域可能是通過破壞膜結(jié)構(gòu)來引起細胞焦亡的。通過檢測重組的gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域和膜脂質(zhì)的結(jié)合，這篇文章表明gasdermin蛋白家族的GSDMD,GSDMA3和GSDMA的gasdermin-N端結(jié)構(gòu)可以和膜脂質(zhì)、真核細胞膜上特有的磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）以及原核細胞膜上特有的心磷脂（cardiolipin）相結(jié)合。這與gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域在哺乳動物細胞和細菌中均表現(xiàn)出膜破壞性的細胞毒性相一致。
　　
　gasdermin-N和膜脂質(zhì)結(jié)合并形成孔
　　
　該文章通過檢測Flag標記的GSDMD，分析了在細胞焦亡中g(shù)asdermin-N端結(jié)構(gòu)域的細胞膜靶向位置。gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域在焦亡中從細胞質(zhì)中移動到細胞膜上，和各種磷脂酰肌醇相結(jié)合。為了使膜靶向過程可視化，研究人員將GSDMD-N和GSDMA3-N與綠色熒光蛋白融合并在細胞里誘導表達。gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域表達引起的細胞焦亡非常之劇烈，很快就積累了檢測所需的充足信號，細胞隨后出現(xiàn)體積膨脹和細胞膜胞吐現(xiàn)象。
　　
　研究人員還發(fā)現(xiàn)純化的gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域能夠有效裂解包含磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質(zhì)體，在人造或天然的磷脂混合物膜上形成孔。大多數(shù)這樣形成的孔內(nèi)徑是10-14納米左右，包含16個對稱的聚合體。這些孔徑的大小允許誘導細胞焦亡的IL-1β(IL-18)和caspase-1通過，它們的大小分別是4.5和7.5nm。
　　
　GSDMA3的晶體結(jié)構(gòu)
　　
　GSDMA3的晶體結(jié)構(gòu)顯示了其自體抑制的雙域結(jié)構(gòu)，這在gasdermin家族中是保守的。gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)并沒有顯示和任何已知蛋白有相似性，這表示它可能代表了一種新型的孔隙形成蛋白。結(jié)構(gòu)導向的突變表明，gasdermin-N端結(jié)構(gòu)域介導的脂質(zhì)體泄露和孔隙形成是造成細胞焦亡所需要的。
   GSDMA3的晶體結(jié)構(gòu)
　這些發(fā)現(xiàn)揭示了細胞焦亡的分子機制，為gasdermin家族在壞死、免疫和疾病中的作用提供見解。對細胞焦亡的深入研究有助于認識其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，為針對GSDMD開發(fā)自身炎癥性疾病的藥物奠定了堅實的理論基礎(chǔ)，也為臨床防治提供新思路。